Egy magyar kísérleti gyógyszerjelölt lehet a tökéletes megoldás, ugyanis a programozott sejthalál serkentésével elpusztítja a daganatokat, a kezdeti sikerekről a híres Nature folyóiratban is beszámoltak!
A rákellenes gyógyszerjelöltet magyar vezetéssel fejlesztett ki egy nemzetközi kutatócsoport, a szer lényege az, hogy a programozott sejthalál folyamatát serkenti.
Mi is a programozott sejthalál?
A programozott sejthalál egy természetes folyamat, mely állatokban és emberekben egyaránt zajlik, folyamatosan, és lehetővé teszi a fertőzött vagy éppen daganatos sejtek öngyilkosságát. A Servier Kutatóintézet Zrt. által létrehozott gyógyszerjelölt-molekula több olyan előnyös tulajdonsággal is bír, amilyennel a korábbi, hasonló hatású szerek nem. Ez megkönnyítheti a folyamatot, hogy valóban gyógyszer váljon belőle.
A gyógyszerjelölt-molekulával nagyon jó eredményeket értek el leukémiás, limfómás és egyéb daganatos sejttenyészeteken, és ezeket az állatkísérletek során is meg tudták ismételni. Blaskó Gábor akadémikus és Kotschy András, a Servier Kutatóintézet főigazgatója szerint az emberi (klinikai) próbák még az idén elindulhatnak. A kutatóintézet együttműködik az MTA TTK Szerves Kémiai Intézetével és több hazai egyetemmel is. A következő oldalon folytatom!
Elsőként az állati egyedfejlődés tanulmányozása vezetett el a programozott sejthalálnak vagy apoptózisnak nevezett jelenség felismeréséhez. Az apoptózis során egy soksejtű szervezet sejtjei szabályozott módon, a szervezet élettani igényeinek megfelelően pusztulnak el. A Sydney Brenner által az 1950-es évek végén megkezdett, majd John Sulston és Robert Horvitz által a 70-es, 80-as években kiteljesített munkát 2002-ben ismerte el orvosi-élettani Nobel-díjjal a tudományos közösség. S bár az apoptózis folyamatának felderítése eredetileg a Caenorhabditis elegans fonalféreg kutatásából indult ki, nem tellett sok időbe, míg nyilvánvalóvá vált, hogy a felfedezett mechanizmus jóval általánosabb érvényű: nemcsak valamennyi fejlődő állati szervezet formálásában játszik kulcsszerepet, hanem létfontosságú a felnőtt szövetek „karbantartásában” (homeosztázisának fenntartásában) is.
Míg az egyedfejlődés során az apoptózis a szükségtelenné vált sejtek eltüntetéséről gondoskodik, addig a felnőtt szervezetben a daganatos burjánzás ellen beépített „fékek és ellensúlyok” egyik legfontosabbjaként őrködik sejtjeink sorsa felett. Azáltal, hogy meggátolja a károsodott sejtek osztódását, és öngyilkosságra kényszeríti őket, az apoptózis megvédi a szervezetet a sérült vagy fertőzött sejtek további szaporodásának veszélyes következményeitől. Ahhoz tehát, hogy egy daganat a genetikai anyag károsodása ellenére az immunrendszer és a daganatellenes kezelés támadásai közepette is túléljen és növekedjék, a tumorsejteknek nem elég potenciálisan korlátlan osztódóképességgel rendelkezniük, de ellenállóvá kell válniuk az őket az apoptózis felé terelő impulzusokkal szemben is.
Forrás: MTA.hu
De ezzel a történet természetesen nem ér véget, sőt, most válik csak igazán izgalmassá. A BH3-mimetikus, apoptózist serkentő szerek további fejlesztésének jelentős lendületet adott a Food and Drug Administration pozitív döntése, s lehetséges, hogy a venetoclax sikerét éppen az a vegyület fogja megismételni, amelyet – több nemzetközi partnerrel együttműködésben – a Servier Kutatóintézet Zrt. magyar kutatói segítettek napvilágra. A Nature folyóirat 2016. évi utolsó számainak egyikében egy olyan onkológiai gyógyszerjelölt molekuláról jelent meg híradás Kotschy András, az MTA doktora és a Servier Kutatóintézet főigazgatója tollából, amely a BCL-2 családba tartozó MCL1 antiapoptotikus fehérje gátlásán keresztül egy sor különböző daganattípus leküzdésében hatékonynak bizonyult.
Az S63845 munkanéven bejegyzett vegyület mind sejttenyészetben, mind kísérletes egérmodellekben sikerrel vette fel a harcot a legkülönbözőbb leukémiákkal és limfómákkal szemben, és más szerekkel kombinálva még egyes nem vérképzőszervi tumorsejtvonalakban is számottevő sejtpusztulást váltott ki. Az S63845-tel sikeresen támadható daganatfélék közös vonása, hogy valamennyiük túlélése az MCL1 rendellenes túlműködésétől függ.
„A Nature-közleményben ismertetett S63845 molekula a különböző leukémiás megbetegedések kialakulásában szerepet játszó MCL1 protein gátlásával éri el a tumoros sejtek programozott sejthalálát, ily módon megakadályozza a tumor növekedését, illetve kiváltja a meglevő tumoros szövetek visszafejlődését – magyarázza Kotschy professzor. – Az új mechanizmust felhasználó gyógyszerjelölt a jelenlegi kísérleti bizonyítékok szerint elpusztítja az MCL1-függő tumoros sejteket például a mieloid leukémia, a mielóma multiplex, a leukémia és a limfóma esetében.”
Kotschy András hangsúlyozta: jelentős eredmény, hogy a kedvező biológiai hatást viszonylag kis molekulatömegű molekulával érték el, ami feljogosít arra a reményre, hogy az új, szintetikus gyógyszerjelöltből megfelelő gyógyszerbiztonsági tulajdonságokkal rendelkező vegyület fejleszthető majd ki. A kísérleti adatok alapján az új molekula gyógyszer-kombinációkban jól beilleszthető lesz a létező daganatterápiás protokollokba, de a kutatók abban bíznak, hogy akár egyedül alkalmazott gyógyszerként is megállja majd a helyét.
Forrás: MTA.hu
Az S63845-nek van néhány olyan előnyös tulajdonsága, amilyennel egyik elődje sem büszkélkedhetett. Először is az új gyógyszerjelölt a céltudatos, szerkezetvezérelt molekulatervezés eredményeképpen 20-szor erősebben kötődik célpontjához, az emberi MCL1-hez, mint a korábbi legjobb MCL1-gátlószer, az A-1210477. Ez azt jelenti, hogy kisebb dózisban is hatékony, célmolekuláját tartósabban blokkolja, és kevésbé hajlamos nem kívánt célpontokhoz kapcsolódni. Másodszor, az A-1210477-tel ellentétben az S63845 kevésbé kötődik a vérszérum fehérjéihez. Ez azért kedvező, mert a szérumfehérjékhez kikötődő gyógyszermolekulák a szervezetbe adva mintegy „elnyelődnek” a vérben, és a beadottnál jóval kisebb tényleges koncentrációban jutnak el a sejtek belsejébe. Az S63845 esetében kisebb ez a veszteség, tehát a beadott anyag sokkal nagyobb arányban hasznosul. E két fontos tényezőnek köszönhetően az S63845 a kísérletekben mintegy 1000-szer hatékonyabban pusztította el az MCL1-függő mielóma multiplex sejteket, mint az A-1210477.
Az S63845 molekuláris célpontjának fajlagosságát igazolandó a kutatók megvizsgálták a gyógyszerjelölt képességét arra, hogy beavatkozzon a proapoptotikus és antiapoptotikus fehérjék közötti kölcsönhatásokba. Az elvárásnak megfelelően az S63845 azt a kötőhelyet foglalta el az MCL1-en, amely a proapoptotikus fehérjék BH3-doménja számára van fenntartva, s ezzel megakadályozta az apoptózisserkentő BAK és BAX fehérjék kötődését az MCL1-hez. Ugyanakkor az S63845 nem gátolta meg a BAK és BAX fehérjéket abban, hogy BH3 doménjuk közvetítésével más antiapoptotikus családtagokhoz, például a BCL-XL-hez vagy magához a BCL-2-höz kössenek.
Ezzel a kísérlettel bizonyították, hogy az S63845 valóban az MCL1-en – és csakis azon – keresztül fejti ki apoptózisserkentő hatását. Mivel ilyen mechanizmusú gyógyszer jelenleg még nincs forgalomban, a klinikai vizsgálatok sikere esetén az S63845 ún. első generációs gyógyszerként léphet a piacra.
Forrás: MTA.hu